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Biología tumoral

Docentes:

  • Dra. Flavia Bruna (IMBECU - CONICET)
  • Dra. Laura Vargas Roig (IMBECU - CONICET)
  • Dr. Rubén Carón (IMBECU - CONICET)
  • Dra. Silvina Nadin (IMBECU - CONICET)
Fecha: 9 al 20 septiembre 2019

Horario: 

Carga horaria: 90 horas


Contenidos:

 
Clase 1:

Introducción: La naturaleza del cáncer. Los tumores son tejidos complejos y surgen de distintas células especializadas del cuerpo. Clasificación de las neoplasias. Las características distintivas de las células tumorales. Los tumores se desarrollan progresivamente y son monoclonales. Frecuencia de incidencia de cáncer en las distintas poblaciones. Aumento del riesgo por influencias atribuibles al estilo de vida. Mutágenos físicos y químicos. Oncogenes celulares: Retrovirus endógenos y oncogenes no virales. Los protooncogenes presentes en el genoma pueden activarse por cambios genéticos que alteren la expresión o la estructura proteica.Mecanismos de desregulación. Genes supresores tumorales: El tumor retinoblastoma como modelo de estudio. Mecanismos para eliminarlas copias normales de los genes supresores tumorales. Los eventos de pérdida de heterocigosis pueden serutilizados para encontrar genes supresores tumorales. Muchos cánceres familiares pueden ser explicados por la herencia de genes supresores tumorales mutados.

Clase 2:

Control del Ciclo Celular: Señales externas que influyen sobre la decisión de la célula para entraren el ciclo celular. Las ciclinas y ciclinas dependientes de quinasas (cdk) constituyen los componentescentrales del ciclo celular. Los complejos ciclina-cdk están regulados por inhibidores de cdk. La pRbfunciona como guardián de la entrada a los puntos de restricción del ciclo celular. El factor de transcripción E2F facilita que pRb implemente decisiones de crecimiento versus quiescencia. Una variedad de vías de señalización mitogénicas controlan el estado de fosforilación de pRb. La función de pRb y el proceso de diferenciación están estrechamente relacionados. El control de la función de pRb es perturbada en casi todos los cánceres humanos. Etapas del proceso tumorogénico: La gran mayoría de los cánceres humanos se desarrollan durante muchas décadas en la vida de un individuo. Los estudios histopatológicos evidencian la formación de tumores como una secuencia de alteraciones genéticas. Los tumores del colon acumulan alteraciones genéticas durante la progresión tumoral, lo que permitiría explicar la poliposis familiar hereditaria. Las células pluripotentes agregarían aún más complejidad al modelo Darwiniano de sucesión clonal y progresión tumoral. La transformación usualmente requiere la colaboración de dos o más genes mutados. La inflamación crónica promueve la progresión tumoral en ratones y humanos, utilizando vías de señalización específicas.

Clase 3:

Mantenimiento de la integridad genómica y el desarrollo del cáncer. Los tejidos están organizados para minimizar la acumulación progresiva de mutaciones. Las células pluripotentes son afectadas por procesos mutagénicos que resultan en la aparición del cáncer. Los tejidos poseen varias estrategias para minimizar la acumulación de células pluripotentes mutantes. El genoma celular puede ser alterado por errores de la replicación del ADN. Las enzimas de reparación del ADN subsanan los daños producidos por agentes mutagénicos. Los defectos hereditarios de los mecanismos de reparación del ADN generan la susceptibilidada síndromes cancerosos específicos. Una variedad de defectos en la reparación del ADN aumentan la susceptibilidad al cáncer por mecanismos aun no esclarecidos. La muerte celular: La muerte celular: Distintas formas de morir. La apoptosis es un programa complejo que usualmente depende de la mitocondria. Señales diferentes que pueden desencadenar la apoptosis. Las células cancerosas inventan numerosos caminos para inactivar algunos o todos los mecanismos apoptóticos. Autofagia, cornificación y necrosis. Nuevas definiciones tentativas de muerte celular atípicas: catástrofemitótica, anoikis, excitotoxicidad, paraptosis, piroptosis, pironecrosis y entosis.

Clase 4:

Vida Eterna: Inmortalización celular y tumorigenesis: Las poblaciones de células registran el número de generaciones que las separan de sus ancestros en el embrión temprano. Las células cancerosas necesitan volverse inmortales para formar tumores. La proliferación de las células en cultivo se encuentra limitada por los telómeros de sus cromosomas. Los telómeros son estructuras moleculares complejas que no se replican fácilmente. Las células cancerosas expresan telomerasa para seguir replicándose. La telomerasa juega un rol central en la proliferación de células cancerosas humanas. Algunas células inmortalizadas pueden mantener sus telómeros sin telomerasa. Ratones que no expresan telomerasa muestran ambos: disminución y aumento de la susceptibilidad al cáncer. El mecanismo subyacente de patogénesis del cáncer en los ratones que no expresan telomerasa podría operar de la misma forma en tumores humanos. Factores de crecimiento y sus receptores: las células de los metazoos se controlan entre sí.Receptores que funcionan como quinasas de tirosina. Los receptores alterados pueden funcionar como oncoproteínas. Otros tipos de receptores. Receptores de integrinas. Otras moléculas de la cascada del receptor: el caso de las proteínas Ras.El señalamiento citoplasmático del cáncer: cómo llegar de la superficie celular hasta el núcleo. Otra vez en el medio: las proteínas Ras. Fosforilación de tirosinas, proteínas con dominios SH2, las cascadas de quinas asasociadas a Ras, la vía mediada por lípidos, la vía mediada por Ral. Una vía directa al núcleo: Jak2/Stat. Receptores de moléculas de la adhesión celular. La vía de Wnt-catenina. La vía de ezrin-radixin y moesincomo organizadores de la estructura cortical celular. Otras vías que señalan para proliferar.

Clase 5:

Interacciones heterotípicas y la biología de la angiogénesis: Los tejidos epiteliales normales yneoplásicos están formados por tipos celulares interdependientes. Las líneas celulares usadas como modelo se desarrollan sin las interacciones heterotípicas y se desvían de la conducta de las células dentro de los tumores. Los tumores son similares a heridas que no cicatrizan. Las células del estroma contribuyen activamente a la tumorogénesis. Los macrófagos participan en forma importante en la activación del estroma asociado al tumor. Las células endoteliales y los vasos formados por los tumores aseguran el acceso a la circulación. El proceso angiogénico es extremadamente complejo y es esencial para la expansión del tumor.La angiogénesis está suprimida normalmente por inhibidores fisiológicos. Algunas de las terapias antiangiogénicas poseen un gran potencial para el tratamiento del cáncer.Invasión y metástasis. El viaje de las células tumorales hacia los sitios de metástasis depende de una serie de pasos: transición epitelio-mesenquimática inducida por señales del estroma y por factores de transcripción, activación de proteasas extracelulares, activación de proteínas tipo Ras que controlan la adhesión, la forma celular y la movilidad, dispersión de las células tumorales a través de los vasos linfáticosy colonización del órgano blanco. Genes supresores de metástasis. Micrometástasis.

Clase 6:

Interacciones celulares. Unidad tumor-estroma. Cambio de paradigma en la visión de los tumores. Microentorno del tumor primario. Inflamación crónica y reclutamiento de BMDC (células derivadas de la médula ósea). Macrófagos asociados al tumor (TAMs). Células supresoras derivadas de la línea mieloide(MDSC). Stem cells mesenquimales (MSCs). Fibroblastos asociados a carcinomas (CAFs). Tejido adiposo y cáncer.  Heterogeneidad tumoral. Impacto en diagnóstico y tratamiento del cáncer. Composición celular tumoral; interacción del tumor con células del estroma cuya particularidad es su grado de indiferenciación. Stem cells o cáncer stem cells? Son lo mismo?. Las stem cells promueven o retrasan la progresión tumoral?-Tumorigénesis como proceso microevolutivo. Implicancias en la identificación de nuevos blancos terapéuticos. Uso de ratones PDX humanizados (Primary Derived Xenograft) en la personalización de la quimioterapia. Nuevas herramientas de estudio in vivo para aproximarse a la terapia personalizada y a un mejor entendimiento global del tumor y su interacción con el entorno. Cultivo celular en 3 Dimensiones. El microambiente tisular, matriz extracelular (MEC)y células vecinas, son fundamental para la forma y función del tejido, como también cruciales en el control del crecimiento y desarrollo de los tejidos? Ventajas y principales características del crecimiento en 3D. Cultivo y técnicas para aplicar sobre esferoides.

Clase 7:


Avances en inmunoterapia contra el cáncer. Galectinas y cáncer. Inmunoterapia del cáncer. Qué es la inmunoterapia del cáncer?. Tratamiento del cáncer con anticuerpos monoclonales. Inmunoterapias inespecíficas y adjuvantes. Terapias con células T CAR. Virus oncolíticos .Uso de inhibidores de inmuno-checkpoints para tratar el cáncer. Vacunas anticáncer. Qué hay de nuevo en el campo de la inmunoterapia del cáncer?.

Clase 8:

Aportes de la Fitomedicina a la oncología: principios activos y terapia complementaria. Productos naturales y derivados con actividad antitumoral. Los derivados vegetales han realizado aportes históricos a la medicina, mediante el cuidado y restauración dela salud. Particularmente, en el cáncer son numerosos los derivados naturales que se encuentran comercialmente disponibles para su uso como quimioterápicos; entre ellos: vinblastina, vincristina, irinotecan, topotecan, paclitaxel y docetaxel. Actualmente, la fitomedicina continúa aportando a la oncología nuevas estructuras químicas con actividad quimioterápica y; además, promueve el uso de extractos vegetales,de composición establecida y controlada, por su alta relación eficiencia/toxicidad. Historicamente, es la etnofarmacología la que ha dado lugar al estudio de nuevos compuestos quimioterápicos. En Mendoza, el estudio de las propiedades medicinales de nuestra flora autóctona aún es una disciplina en desarrollo.

Clase 9:

Epigenética y cáncer. Información sobre bioinformática en cáncer.

Clase 10:

Oncólogos especializados en clínica e investigación traslacional. Trabajo práctico. Evaluación y cierre del curso.

Arancel:

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