Contacto Correo Web Intranet

Líneas de Investigación

Rol de la terapia dirigida contra PARP en células tumorales: Potencial herramienta en la optimización del tratamiento en cáncer de mama.

Dra. Laura María Vargas Roig, Dra. Mayra Lis Sottile

El cáncer de mama (CM) es una enfermedad de elevada incidencia en Argentina siendo la primera causa de muerte por tumores en mujeres (16 muertes por día) en nuestro país. Actualmente, los inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), como el olaparib, conforman una de las estrategias más prometedoras para el tratamiento de esta enfermedad. Si bien el olaparib fue propuesto para el tratamiento del CM con mutaciones germinales en genes BRCA, tumores de mama esporádicos que presentan deficiencias en otras proteínas de reparación del ADN, también podrían beneficiarse de esta terapia. Esto se debe en parte, a que aún quedan por definir vías de reparación diferentes a la Recombinación Homóloga que podrían participar en la respuesta al daño del ADN inducido por olaparib. En nuestro laboratorio, nos dedicamos a investigar nuevas estrategias terapéuticas que combinen el uso de olaparib con drogas convencionales en CM como la doxorrubicina. En este contexto, nos proponemos obtener las bases moleculares responsables del efecto resultante de la administración simultánea de olaparib y doxorrubicina en líneas celulares tumorales mamarias. Consideramos que olaparib podría ser una buena herramienta para optimizar la terapia basada en doxorrubicina. La combinación de ambos tratamientos podría constituir una estrategia para reducir los efectos no deseados de la quimioterapia, sin pérdida de la acción antitumoral y finalmente, mejorar la calidad de vida de los pacientes. 

Valor predictivo de las proteínas HSP27/HSPB1 y HSP90/HSPC en Preeclampsia.

Dra. Laura María Vargas Roig, Med. Raquel Martín (Hospital Lagomaggiore)

La preeclampsia es un proceso mórbido específico de la gestación y del puerperio humano que se caracteriza por la elevación de la tensión arterial y la presencia de proteinuria. Se manifiesta generalmente a partir de la vigésima semana de embarazo. Actualmente no existen estrategias eficientes para prevenir esta enfermedad, que en algunas oportunidades siendo la interrupción del embarazo el único tratamiento efectivo disponible. Nuestro objetivo es determinar en el suero de mujeres embarazadas si las proteínas de golpe de calor HSP27/HSPB1 y HSP90/HSPC) permiten detectar precozmente el desarrollo de esta enfermedad. 

Proteínas de golpe de calor y vías de señalización y reparación del daño al ADN en la respuesta tumoral a agentes antineoplásicos

Dra. Silvina Beatriz Nadin, Lic. Juan Vilchez Aruani

  • Rol de HSP27 en la señalización y reparación de daños al ADN inducidos por agentes antineoplásicos en líneas celulares tumorales y en linfocitos de sangre periférica y tumores primarios de pacientes oncológicos.
  • Estudio de proteínas de reparación y sensores de daño al ADN como biomarcadores predictivos/pronósticos en pacientes oncológicos tratados con drogas antineoplásicas análogas del platino.

Dado que una gran mayoría de las drogas antitumorales empleadas en quimioterapia poseen como blanco citotóxico a la molécula de ADN, resulta crucial profundizar el conocimiento de las interacciones y funciones de las proteínas involucradas en el desarrollo de resistencia. Diferentes mecanismos moleculares se han vinculado con la resistencia a drogas, entre ellos, la sobre-expresión de proteínas de golpe de calor (Heat Shock Proteins, HSPs) o alteraciones en mecanismos de reparación del ADN, tales como las deficiencias en el sistema Mismatch Repair (MMR). Las HSPs desempeñan importantes funciones celulares, no sólo como chaperonas asistiendo la síntesis o plegamiento de proteínas, sino también inhibiendo la apoptosis. Las HSPs también se han vinculado con diferentes vías de reparación del ADN, incrementando su actividad. Nuestro grupo ha demostrado la colocalización e interacción entre Hsp27 (HSPB1) y Hsp72 (HSPA1A) con las proteínas componentes del sistema de reparación Mismatch Repair, MLH1 y MSH2, en células tumorales de colon humanas en respuesta al tratamiento con cisplatino.

Además, nuestro grupo de investigación reportó la utilidad de la proteína Hsp70 como marcador pronóstico en pacientes con cáncer de mama tratadas con monoquimioterapia neoadyuvante con antraciclinas, su expresión nuclear es indicador de la necesidad de un cambio en el esquema terapéutico para evitar la resistencia a la quimioterapia [Nadin S.B., Sottile M.L., Montt Guevara M.M., Gauna G.,  Daguerre P., Leuzzi M., Gago F.E., Ibarra J., Cuello-Carrión F.D., Ciocca D.R., Vargas Roig L.M. Prognostic implication of HSPA (HSP70) in breast cancer patients treated with neoadjuvant anthracycline based chemotherapy. Cell Stress Chaperones 19 (2014) 493-505].

En los últimos años, el descubrimiento de proteínas clientes de las HSPs ha permitido el desarrollo de inhibidores proteicos, los que, combinados con terapias convencionales, han resultado sumamente promisorios en ensayos clínicos. En consecuencia, el futuro de las HSPs como blancos terapéuticos dependerá de la función que cumplan según el contexto celular.      

                     

MLH1 and MSH2 colocalise with Hsp27 and Hsp72 in HCT116+ch3 (MMR+) and HCT116+ch2 (MMR−) cells. Tumour cells were double-stained with MLH1 or MSH2 (green) and Hsp27 or Hsp72 (red) antibodies. Colocalisation was revealed by the signals overlap (yellow) in the merged images. A scale bar was included in each microphotograph (20 μm). Control, untreated cells; cPt 24, cells collected 24 h after 10 μM cPt exposure. H+cPt 24, cells treated with cPt 24 h after H, and collected 24 h later.

Sottile ML, Losinno AD, Fanelli MA, Cuello-Carrión FD, Montt-Guevara MM, Vargas-Roig LM, Nadin SB. Hyperthermia effects on Hsp27 and Hsp72 associations with mismatch repair (MMR) proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines. Int J Hyperthermia. 2015;31(5):464-75. 

Vías de señalización en la migración de células tumorales mamarias.

Dra. Marina Inés Flamini, Lic. Ana Carla Castro Guijarro 

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia maligna más frecuente en mujeres siendo las metástasis la causa del 98% de las muertes.

El CM se clasifica en subtipos moleculares de acuerdo a la presencia/ausencia principalmente de receptores de estrógenos, receptor de progesterona y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), también conocido como ErbB-2. Cada subtipo molecular de CM tiene su tratamiento específico, sin embargo, no todos los pacientes responden a la terapia y además, muchos pacientes que tienen una buena respuesta inicial adquieren luego resistencia. Todo esto lleva a la necesidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos basados en estrategias de combinación de distintas drogas existentes o nuevas que aborden a la enfermedad actuando simultáneamente en diferentes vías cruciales para el crecimiento y la progresión tumoral.

Este grupo de trabajo procura estudiar nuevas terapias o nuevas combinaciones de terapias existentes para lograr inhibir de manera más efectiva la viabilidad, adhesión, migración e invasión de células de cáncer de mama humano.

Tenemos una vasta experiencia en diferentes vías, sólo por nombrar algunas: las kinasas FAK, c-SRC, PI3K, mTOR, ErbB-2.

Principales líneas de trabajo:

  • Combinación de terapias dirigidas en el cáncer de mama HER2+: mecanismos de acción para contrarrestar la metástasis en cáncer de mama.
  • Efecto no genómico del ácido retinoico en la migración e invasión de células de cáncer de mama.
  • Regulación extragonadal de gonadotropinas: bases moleculares de la invasión y metástasis en cáncer de mama.
  • Estudio de los principales pasos que promueven la adhesión, migración e invasión en cáncer de mama (cultivos celulares y modelo en animales), a través de mecanismos regulatorios de proteínas quinasas/fosfatasas moduladas por hormonas. 

Algunas de las técnicas que empleamos de manera rutinaria en los diferentes proyectos: Cultivo celular, Ensayos de viabilidad e Interacción farmacológica, Inmunofloorescencias, Western Blot, Transfecciones/Silenciamientos, Ensayos de Adhesión/migración/Invasión, “In vivo” con ratones Balb-c: crecimiento ortotópico del tumor y capacidad espontánea de realizar metástasis, etc.